La enfermedad celíaca es una enteropatía crónica mediada por el sistema inmunitario que sigue a la presencia de gluten en la dieta en individuos genéticamente predispuestos^[1]. El diagnóstico actual se basa en demostrar la enteropatía en biopsias de intestino delgado en las que el examen histológico muestra atrofia vellosa, hiperplasia de las criptas y linfocitosis intraepitelial, y la presencia de anticuerpos circulantes específicos para la transglutaminasa tisular (tTG), péptidos de gliadina deamidada (DGP) y endomisio (EMA). En los niños que tienen síntomas indicativos de enfermedad celíaca, un título de anticuerpo tTG (tTGA) fuertemente positivo y un genotipo HLA asociado a enfermedad celíaca, sirven para el diagnóstico sin la necesidad de una biopsia de intestino delgado^[2]. Desde la década de 1950, cuando se identificó al gluten como el desencadenante causante de la enfermedad celíaca, una dieta estricta y sin gluten (GFD) durante toda la vida ha sido el pilar del tratamiento.

Si bien la enfermedad celíaca es común en todo el mundo y está aumentando en prevalencia en muchas poblaciones, con frecuencia no se detecta en la práctica clínica^[3]. La enfermedad sintomática y no tratada se asocia con una morbilidad y mortalidad elevadas y con una calidad de vida deficiente^[4][5][6][7]. La presentación clínica es amplia e incluye trastornos gastrointestinales, fatiga crónica, deficiencias de nutrientes, crecimiento deficiente y retraso en el desarrollo. Las manifestaciones extraintestinales son comunes^[8]. En los niños, las manifestaciones extraintestinales incluyen estatura baja, anemia, pubertad tardía, hipoplasia del esmalte dental, disminución de la densidad ósea, úlceras orales, enfermedad hepática y biliar y dermatitis herpetiforme. El crecimiento deficiente y la anemia tienden a ser los más comunes y existe una correlación con el daño histológico más grave en el momento del diagnóstico en comparación con los niños con una presentación gastrointestinal^[9]. Los efectos insidiosos de la enfermedad celíaca no diagnosticada en niños incluyen trastornos del comportamiento y rendimiento educativo reducido^[10].

La enfermedad celíaca también se asocia con un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes, como la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Graves y la diabetes tipo 1 (T1D)^{[11][12][13][14]}. Un gran estudio de población danés reveló que la prevalencia de enfermedades autoinmunes era del 16,4% entre los pacientes con enfermedad celíaca en comparación con el 5,3% en la población general en 2016. Aproximadamente el 5% de los pacientes con enfermedad celíaca tienen T1D y un 6% de los pacientes con T1D tienen Enfermedad celíaca^[15]. En el norte de Cerdeña, una población con una alta prevalencia de Enfermedad celíaca^[16], los pacientes con tiroiditis autoinmune tuvieron una prevalencia 4 veces mayor de Enfermedad celíaca que la población general y aunque la deficiencia de hierro estaba presente en casi la mitad, ninguno tenía síntomas gastrointestinales^[17]. La co-ocurrencia de enfermedades autoinmunes apoya el concepto de vías genéticas e inmunitarias compartidas que contribuyen a la desregulación inmune y la pérdida de auto tolerancia, sin embargo, no está claro si la enfermedad celíaca conduce directamente a otras enfermedades autoinmunes y si el diagnóstico y tratamiento temprano con una GFD altera el riesgo^[18]. La secuenciación de la próxima generación de la región HLA muestra que los haplotipos clase II extendidos difieren entre las poblaciones^[19]; esto puede explicar parcialmente las diferencias regionales en el grado de asociación entre la enfermedad celíaca y la enfermedad autoinmune. La fuerte asociación de enfermedad celíaca con autoinmunidad, especialmente T1D y la enfermedad tiroidea autoinmune, apoya la detección de estas afecciones en pacientes con Enfermedad celíaca.

El consumo de alimentos que contienen gluten es necesario para que la enfermedad celíaca se desarrolle. El gluten es la proteína viscoelástica que permanece después de lavar la masa y está compuesta por gliadinas solubles en alcohol y gluteninas insolubles en alcohol. Las propiedades reológicas del gluten le permiten conferir una textura ligera y extensible a los alimentos, lo que la hace muy apreciada en la industria alimentaria. El gluten de trigo moderno surge de un genoma hexaploide, lo que lo hace heterogéneo y genéticamente más complejo que el genoma humano. Proteínas similares ricas en glutamina y prolina (bajo el término colectivo prolaminas) se encuentran en cebada y centeno y se denominan hordeínas y secalinas, respectivamente, y también son tóxicas en la enfermedad celíaca. Avenin, el componente prolamina en la avena, es filogenéticamente distinto de la prolamina de trigo, cebada y centeno. La avena es considerada segura para el consumo por la mayoría de las personas con enfermedad celíaca^[20][21][22] y algunos cultivares pueden ser más inmunogénicos^[23]. Varias revisiones de expertos han concluido que se necesita más investigación sobre la toxicidad de la avena en la enfermedad celíaca^[24][25].

Por qué la enfermedad celíaca se desarrolla en algunas personas sigue sin respuesta. Los estudios observacionales epidemiológicos y prospectivos implican una serie de factores ambientales que afectan el desarrollo de la enfermedad. También está surgiendo un papel para el microbioma en el desarrollo de la tolerancia y la patogénesis de la enfermedad. Los estudios genéticos e inmunológicos han revelado la importancia de los genes clave de susceptibilidad HLA y no HLA en el desarrollo de la enfermedad y una población patógena de larga duración de células T específicas del gluten que se dirigen a ciertos péptidos de gluten (epítopes de células T). La historia emergente del desarrollo de la enfermedad celíaca es una en la que los factores ambientales aumentan el riesgo en individuos genéticamente predispuestos al configurar el contexto inmunológico en el que se presenta el gluten y cambiar el equilibrio de la tolerancia al gluten a la reactividad, lo que puede ser en parte mediado a través de las interacciones microbioma-huésped. Los problemas clínicos contemporáneos de importancia incluyen la aceleración de la detección y el diagnóstico de enfermedad celíaca, la mejora y la calidad de vida y los resultados de salud para los diagnosticados, y el desarrollo de tratamientos que sean más efectivos y menos onerosos que el enfoque actual de una GFD estricta y permanente.

La enfermedad celíaca es una enfermedad global que se ha notificado en Europa occidental y oriental, América del Norte, América del Sur, Asia, Oceanía y África^[26]. Parece ser relativamente poco común en el sureste de Asia y en el África subsahariana. Informes recientes de China sugieren que la enfermedad podría ser sustancialmente desconocida allí, sin embargo, se requieren más estudios basados ​​en biopsias^[27]. En una revisión sistemática y un metaanálisis, la prevalencia global de seroprevalencia y confirmada por biopsia de enfermedad celíaca se estimó en 1,4% y 0,7%, respectivamente. La sero-prevalencia de Enfermedad celíaca en los Estados Unidos a partir de las encuestas nacionales de examen de salud y nutrición (NHANES, por sus siglas en inglés) fue del 0,7% y, de acuerdo con una serie de estudios de población de todo el mundo, mostró que la mayoría de los casos siguen sin diagnosticarse en la comunidad^[28]. Debido a que enfermedad celíaca con frecuencia no se diagnostica, un enfoque activo de búsqueda de casos se considera la mejor práctica.

La prevalencia de la enfermedad celíaca varía con el sexo, la edad y la ubicación geográfica, y la frecuencia de predisposición de los haplotipos HLA en la población general y el consumo per cápita de trigo son los dos determinantes principales de la prevalencia. Existe un sesgo de género modesto en favor de las mujeres^[29]. El agrupamiento familiar en enfermedad celíaca es común con el 10% de los familiares de primer grado de una persona afectada por Enfermedad celíaca afectada. La alta tasa de concordancia para gemelos monocigóticos (80%) en comparación con hermanos con HLA idénticos (30%) y gemelos dicigóticos (10%) subraya la importancia de ambos factores genéticos (genes HLA y no HLA) y el ambiente en el riesgo de enfermedad celíaca^[30].

La alta prevalencia de enfermedad celíaca observada entre las poblaciones que viven en áreas con un alto consumo de productos de trigo es altamente sugerente para la participación del gluten en la dieta en el desarrollo de la enfermedad. Aunque la ingesta de gluten es necesaria para que se desarrolle la enfermedad celíaca, no explica únicamente por qué no todas las personas genéticamente predispuestas que consumen gluten desarrollan la enfermedad y por qué la enfermedad puede desarrollarse más adelante en la vida a pesar de muchas décadas de ingesta de gluten. Las diferencias significativas en la prevalencia de enfermedad celíaca entre personas con antecedentes genéticos similares y la ingesta de trigo que viven en regiones cercanas (por ejemplo, Finlandia y Karelia rusa) son pruebas sólidas de que el riesgo de enfermedad celíaca está influenciado por otros factores, además de la susceptibilidad genética y el consumo de trigo^[31]. De hecho, estudios de población han implicado una serie de factores ambientales asociados con el riesgo de enfermedad celíaca.

El fuerte aumento de la incidencia de enfermedad celíaca en niños pequeños después de los cambios en la recomendación nacional de alimentación infantil en Suecia a mediados de los años 80 que sugería posponer la introducción de gluten de 4 a 6 meses de edad indicaba que el momento de la ingesta de gluten influyó en el riesgo de enfermedad celíaca^[32]. Sin embargo, la epidemia de enfermedad celíaca que se produjo en Suecia ocurrió simultáneamente con las compañías que aumentaron el contenido de gluten en fórmulas comerciales para bebés y se vio confundida por el efecto protector observado de la larga duración de la lactancia materna^[33]. Esto hizo que fuera difícil separar si el tiempo o la cantidad de ingesta de gluten en relación con el destete afectó el riesgo de enfermedad celíaca. La hipótesis de que el momento de la primera exposición al gluten se asoció con la enfermedad celíaca se apoyó aún más en un estudio que halló que los bebés expuestos al gluten ya sea temprano (<4 meses) o tarde (> 7 meses) tenían un mayor riesgo^[34].  Desde que se publicó este primer estudio prospectivo, varios documentos de seguimiento de cohortes prospectivas longitudinales de mayor tamaño resumidas en dos revisiones sistémicas recientes con metaanálisis^[35][36] no han podido confirmar los hallazgos previos.

Si bien existen grandes diferencias en la ingesta de gluten entre los países^[37], no está del todo claro si la cantidad de ingesta de gluten durante la primera infancia afecta el riesgo de enfermedad celíaca. Un estudio retrospectivo de casos y controles sueco indicó que los niños que más tarde desarrollaron enfermedad celíaca consumieron mayores cantidades de gluten antes de los 2 años que los niños sanos. Este hallazgo estuvo en línea con otro estudio transversal del mismo grupo que observó una prevalencia más baja de enfermedad celíaca en una cohorte de nacimientos que reportó un menor consumo de gluten en niños nacidos después^[38] en comparación con niños nacidos durante los años de la epidemia sueca^[39]. En un estudio de casos y controles, un alto consumo de gluten aumentó el riesgo de enfermedad celíaca en niños suecos^[40]. Sin embargo, si la ingesta de gluten contribuye al desarrollo de la enfermedad celíaca sigue siendo controvertido, ya que otro estudio multicéntrico que consta de otros cinco países europeos no encontró asociación con la enfermedad celíaca y la cantidad de gluten, excepto para los niños que tienen el haplotipo HLA-DQ2.2 / DQ7 de menor riesgo^[41]. Se están realizando estudios prospectivos más amplios con un seguimiento más prolongado que arrojarán luz sobre si la ingesta de gluten es un factor de riesgo independiente en enfermedad celíaca.

Varios estudios han demostrado que los niños que posteriormente desarrollan enfermedad celíaca se ven más frecuentemente afectados por infecciones durante la vida temprana^[42][43][44]. Una limitación es que estos estudios se basan en cuestionarios completados por los padres y no se especifica el tipo y el sitio de la infección. En un estudio multicéntrico, prospectivo de cohorte de nacimiento, los padres que informaron una infección gastrointestinal 3 meses antes de la seroconversión de tTGA tenían un mayor riesgo de autoinmunidad de enfermedad celíaca más adelante en la vida^[45]. También existe un efecto de la estacionalidad en el riesgo de desarrollar enfermedad celíaca, hipotetizado como causada por infecciones virales que ocurren durante un período vulnerable de desarrollo inmune. Esto está respaldado por la asociación con infecciones frecuentes por rotavirus y un mayor riesgo de autoinmunidad de Enfermedad celíaca a partir de estudios prospectivos longitudinales y un efecto protector de la vacunación contra el rotavirus^[46].

Cómo las infecciones desencadenan el desarrollo de enfermedad celíaca permanece sin explicación. Las infecciones gastrointestinales pueden aumentar la permeabilidad gastrointestinal para aumentar el paso de gluten a través de la mucosa, o elevar la expresión de tTG que puede aumentar la generación de péptidos de gluten inmunogénicos. La mímica molecular podría ocurrir si el antígeno extraño (como un virus o una bacteria) comparte secuencias o similitudes estructurales con el gluten en sí mismo y luego inicia una respuesta anti-gluten. Varios estudios han mostrado que anticuerpos contra adenovirus^[47][48][49]  y péptidos de rotavirus^[50] circulan en sueros de enfermedad celíaca pero se requieren estudios adicionales para determinar la importancia de estas asociaciones con la patogénesis de la enfermedad. En un trabajo reciente en ratones, la infección viral provocó una ruptura en la tolerancia oral a las proteínas de la dieta^[51]. Algunos reovirus pueden promover un fenotipo proinflamatorio en células dendríticas (CD) de ratón que pierden su capacidad para promover la tolerancia a los antígenos de los alimentos y provocar una respuesta patogénica de las células T en su lugar. La infección por reovirus causa un aumento de la señalización por los interferones tipo 1 y una mayor expresión del factor regulador de la transcripción interferón factor 1 (IRF1) que puede bloquear la conversión de células T en células T reguladoras (Tregs) y promover una respuesta proinflamatoria TH1 a antígenos de la dieta, respectivamente. Como relevancia para los humanos, los pacientes con enfermedad celíaca tendían a tener títulos más altos de anticuerpos anti-reovirus. Es importante destacar que las infecciones por reovirus a menudo son silenciosas o asintomáticas en los seres humanos y una gran parte de la población está expuesta a infecciones gastrointestinales autolimitadas durante la infancia. Los hallazgos proporcionan una explicación mecánica que vincula a un virus aparentemente inocuo con la pérdida de tolerancia a un antígeno alimentario común. Se requiere más investigación para desentrañar la importancia de las interacciones virales, bacterianas u otras interacciones con el huésped microbiano o infecciones en el desarrollo de enfermedad celíaca.

Los primeros estudios de casos y controles informaron una relación entre el uso previo de antibióticos y el posterior desarrollo de la enfermedad celíaca tanto en adultos como en niños^[52]. De manera similar, los niños con enfermedad celíaca tenían más probabilidades de haber nacido por cesárea^[53]. Un gran estudio de casos y controles encontró que la cesárea de emergencia no se asoció con un desarrollo posterior de enfermedad celíaca^[54]. Sin embargo, se han reportado datos conflictivos, por ejemplo, no existe relación entre el aumento del riesgo de enfermedad celíaca y el uso de antibióticos durante los primeros 6 meses de vida o el uso de antibióticos durante el embarazo^[55]. El estudio de los Determinantes Ambientales de la Diabetes en los Jóvenes (TEDDY) es un estudio de cohorte multicéntrico de observación que tiene como objetivo identificar los factores ambientales asociados con T1D y enfermedad celíaca en niños con riesgo HLA seguido desde el nacimiento^[56]. No encontró asociación entre el uso de antibióticos y la autoinmunidad de enfermedad celíaca durante los primeros 4 años de vida  o entre el parto por cesárea y un mayor riesgo de enfermedad celíaca. De manera similar, los grandes estudios observacionales no encontraron un vínculo entre la cesárea y el desarrollo de enfermedad celíaca^[57]. Finalmente, un gran estudio basado en registros, que incluyó niños de dos cohortes independientes, encontró que el modo de parto no se asoció con un mayor riesgo de diagnóstico de enfermedad celíaca. Si bien los datos son contradictorios, los vínculos potenciales entre los eventos tempranos que pueden alterar la composición de la microbiota, como el uso de antibióticos o el modo de parto, y la enfermedad celíaca posterior, implican un papel del microbioma en el desarrollo de la enfermedad.

La colonización microbiana se produce al nacer y determina el desarrollo del sistema inmunitario mucoso y sistémico y la barrera intestinal. Estas interacciones huésped-microbio continúan a lo largo de la vida, y se ha planteado la hipótesis de una interrupción de estas interacciones, a través de la alteración de la composición o funciones bacterianas, para aumentar el riesgo de una gama de enfermedades autoinmunes o inflamatorias como la enfermedad  celíaca. La composición de microbiota alterada en pacientes con enfermedad celíaca puede representar un modificador ambiental del desarrollo de la enfermedad.

Un estudio inicial describió la presencia de bacterias con forma de bastón en las biopsias duodenales de niños suecos con enfermedad  celíaca nacidos durante la epidemia, que no se observaron en las biopsias de los niños de control^[58] o en los niños nacidos después de la epidemia^[59]. Las bacterias se identificaron posteriormente como Clostridium spp, Prevotella spp y Actinomyces spp, y se sugirió que su presencia era un factor de riesgo para la enfermedad celíaca que contribuyó al aumento de la incidencia de la enfermedad en Suecia desde 1985-1995^[60]. Los estudios clínicos posteriores han descrito diferencias en la composición microbiana fecal y duodenal en niños y adultos con enfermedad celíaca en comparación con el tratamiento, o controles sanos^[61]. Si bien no se ha descrito ninguna firma microbiana específica para la enfermedad celíaca, muchos grupos han descrito aumentos en las proporciones de Bacteroides y miembros de Proteobacteria, y disminuciones en Lactobacillus y Bifidobacterium^[62]. Además, se demostró que los pacientes con enfermedad celíaca que sufren síntomas persistentes tienen una mayor abundancia de Proteobacteria en comparación con aquellos que estaban asintomáticos^[63]. Si bien estos estudios sugieren una asociación entre la composición microbiana alterada y el desarrollo de enfermedad celíaca, faltan estudios que exploren los mecanismos y la causalidad. Además, si las alteraciones en la composición microbiana son una causa o consecuencia de la inflamación del intestino delgado no se ha aclarado por completo.

Estudios recientes han sugerido que la microbiota de los pacientes con enfermedad celíaca puede albergar bacterias más patógenas o proinflamatorias. Los informes de diagnóstico de enfermedad celíaca después de la infección por Campylobacter jejuni^[64] sugieren que las infecciones bacterianas podrían preceder el desarrollo de enfermedad celíaca. Los clones de Escherichia coli aislados de pacientes con enfermedad celíaca expresaron un mayor número de genes virulentos en comparación con los aislados de controles sanos^[65]. De manera similar, la presencia de genes virulentos fue mayor en Staphylococcus spp y en cepas de Bacteroides fragilis aisladas de pacientes con enfermedad celíaca en comparación con controles sanos^[66][67]. Es importante destacar que las cepas aisladas de pacientes con enfermedad celíaca fueron más proinflamatorias in vitro y estimularon la morfología alterada, característica de la maduración, el aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias y la integridad de la barrera epitelial alterada. De manera similar, se identificó Neisseria flavescens, un miembro de Proteobacteria, en el duodeno de pacientes con Enfermedad celíaca activa pero no de sujetos control e indujo un fenotipo inflamatorio en enfermedad celíaca humanas y murinas^[68].

En contraste con los estudios anteriores, las infecciones bacterianas también pueden proteger contra el desarrollo de enfermedad celíaca. Algunos estudios indican una relación inversa entre la presencia de Helicobacter pylori y enfermedad celíaca tanto en adultos como en niños^[69][70][71], mientras que otros estudios han mostrado una asociación positiva o no^[72][73]. Mecanismos subyacentes a esta asociación no se han elucidado y las inconsistencias entre los estudios pueden relacionarse con diferencias en las técnicas utilizadas para determinar H. pylori o su virulencia. Las cepas menos virulentas pueden exacerbar la respuesta de la mucosa en la enfermedad celíaca, mientras que las cepas más virulentas pueden brindar protección contra la ella^[74].

Las diferencias funcionales en la microbiota también podrían afectar los procesos metabólicos importantes en la patogenia de la enfermedad celíaca. El tracto gastrointestinal alberga diversas bacterias que participan en el metabolismo del gluten in vitro y esto puede diferir entre individuos sanos y aquellos con enfermedad celíaca^[75][76][77]. Como la mayoría de los estudios han medido la composición microbiana en la enfermedad celíaca activa o tratada en comparación con los controles sanos, es difícil determinar si existen diferencias funcionales antes del inicio de la enfermedad.

Para comprender mejor el papel potencial de los factores microbianos en el desarrollo de la enfermedad celíaca estudios previos han perfilado la composición microbiana fecal de niños genéticamente en riesgo. Se demostró que los niños de alto riesgo albergan una microbiota diferente en comparación con los niños que tenían un riesgo genético bajo de enfermedad celíaca^[78][79], lo que sugiere que el genotipo de alto riesgo puede influir en la composición temprana de la microbiota intestinal. Los lactantes con mayor riesgo de enfermedad celíaca tuvieron una mayor prevalencia de E. coli enterotoxigénica en comparación con aquellos con riesgo bajo o intermedio de enfermedad celíaca^[80]. Además, en una cohorte de 164 lactantes, los que tenían riesgo de enfermedad celíaca tenían menores números de Bifidobacterium spp y B. longum y un mayor número de B. fragilis y Staphylococcus spp . Las diferencias en Bacteroides y bifidobacterias fueron atenuadas por la lactancia materna^[81]. Se demostró recientemente que los niños en riesgo que más tarde desarrollaron enfermedad celíaca tenían una trayectoria microbiana alterada que coincidía con cambios inmunes. Estos cambios sugirieron una “maduración prematura” de la microbiota intestinal en niños que desarrollaron enfermedad celíaca^[82]. Por otro lado, la microbiota fecal de los bebés en riesgo que desarrollaron enfermedad celíaca fue similar a los 9 a 12 meses de los bebés que se mantuvieron saludables a la edad de cuatro años^[83]. Si la composición o función microbiana duodenal se altera en individuos en riesgo que desarrollan enfermedad celíaca, debe investigarse más a fondo en ensayos clínicos más grandes.

La dieta y el ambiente también determinan la composición de la microbiota intestinal^[84][85], destacando la complejidad de delinear la influencia del genotipo y el ambiente en la conformación de la microbiota. Se necesitan ensayos clínicos más amplios en los que se estudie la composición y la función de la microbiota en individuos en riesgo y se realice un seguimiento a lo largo del tiempo para ayudar a comprender las interacciones gen-microbio en el desarrollo de la enfermedad celíaca.

El modelado de enfermedad celíaca ha sido un desafío ya que no existe un modelo animal único que abarque todos los elementos de la enfermedad. Como resultado, los modelos de ratón han desempeñado un papel limitado en el desarrollo o prueba preclínica de nuevas terapias^[86] y se han utilizado con más frecuencia para investigar mecanismos específicos relacionados con la patogénesis de la enfermedad^[87]. La transferencia de células T específicas del gluten a ratones inmunodeficientes se ha utilizado para estudiar el papel de las células T CD4 + en la mediación del daño tisular^[88][89]. Los modelos de ratones transgénicos también se han utilizado para investigar citoquinas específicas o componentes genéticos en la patogénesis de la TDC. Por ejemplo, los ratones sobre expresan IL-15 en la lámina propia^[90] o en el epitelio han arrojado luz sobre el papel de los mediadores innatos en el desarrollo de la lesión intestinal en enfermedad celíaca. Los ratones que expresan HLA-DQ2 o -DQ8 humano desarrollan células T específicas para el gluten y alguna activación inmune innata después de la sensibilización a gliadina con un adyuvante. Sin embargo, no progresan a una enteropatía inducida por el gluten en toda regla^[91][92][93] enfatizando la importancia de factores genéticos, inmunes o ambientales adicionales para desencadenar la destrucción de tejidos en enfermedad celíaca. Esta falta de pérdida espontánea de tolerancia al gluten en modelos de ratones transgénicos puede aprovecharse y utilizarse para comprender mejor los factores ambientales que participan en la pérdida de tolerancia al gluten. Por ejemplo, los mecanismos a través de los cuales los microbios contribuyen al desarrollo de la enfermedad celíaca pueden estudiarse manipulando la composición de la microbiota o exponiendo modelos de ratones transgénicos a ciertas bacterias.

En ratones que expresan HLA-DQ8 humano, se encontró que la composición de la microbiota intestinal influye en el grado de inmunopatología inducida por el gluten^[94]. Los ratones que albergan una microbiota limitada sin Proteobacterias y patógenos oportunistas se protegieron de la patología inducida por el gluten y las respuestas inmunitarias. Sin embargo, este efecto protector se perdió cuando estos ratones se complementaron con una cepa enteroadherente de E. coli que se aisló de un paciente con enfermedad celíaca. Del mismo modo, el tratamiento de ratones libres de patógenos específicos con vancomicina aumentó los niveles de Proteobacteria, incluyendo Escherichia, y condujo a una patología más severa inducida por el gluten. Si bien los mecanismos siguen siendo esquivos, los resultados proporcionan una prueba de concepto de que los microbios podrían alterar la forma en que un huésped responde al gluten y, por lo tanto, podrían ser considerados un enfoque profiláctico.

Los ratones gnotobióticos, o ratones colonizados con microbios conocidos, proporcionan un modelo en el que el impacto de bacterias específicas en las respuestas mediadas por el gluten in vivo se puede estudiar en un entorno controlado. Los estudios de ratones colonizados con bacterias aisladas del duodeno de pacientes con enfermedad celíaca o de controles sanos han demostrado que las bacterias participan en el metabolismo del gluten in vivo. Curiosamente, la inmunogenicidad de los productos finales generados por la digestión con gluten mediada por bacterias difirió según el tipo de bacteria. Después de la digestión con proteasas humanas, elastasa de Pseudomonas aeruginosa generaron péptidos de gluten altamente inmunogénicos que podrían activar fuertemente las células T específicas del gluten de los pacientes humanos con enfermedad celíaca. Estos péptidos fueron más capaces de translocar la barrera epitelial, lo que posiblemente facilitó las interacciones inmunitarias entre la célula y el péptido. A la inversa, los péptidos de gluten producidos tras la digestión por proteasas humanas o por elastasa de P. aeruginosa fueron destoxificados o degradados por Lactobacillus spp , un miembro central de un microbioma sano. El uso continuado de modelos gnotobióticos será fundamental para la comprensión de cómo los microbios o patógenos pueden interactuar con el anfitrión y / o gluten de contribuir a la patogénesis de enfermedad celíaca. Es importante destacar que estos modelos también se pueden usar para probar terapias dirigidas a la microbiota para la enfermedad celíaca.

Tolerase G

El único tratamiento para la enfermedad celíaca es una dieta sin gluten. Sin embargo, hay interés entre los pacientes en una terapia médica para reemplazar o ayudar a la dieta sin gluten. Las terapias incluyen enzimas que degradan el gluten (glutenasas) aunque algunas de las disponibles no se han demostrado capaces para digerir los epítopos tóxicos del gluten.

El alto contenido de prolina del gluten provoca una estructura compleja con regiones que son inaccesibles para las endoproteasas humanas, permitiendo que grandes fragmentos de gluten ricos en prolina alcancen el intestino delgado intacto^[95]. Estas moléculas grandes, los productos de la digestión del gluten, tienen una longitud de hasta 33 aminoácidos. Estas moléculas incluyen la α-gliadina 33-mer y los fragmentos γ-gliadina 26-mer. Estas moléculas particularmente tóxicas entran en la lámina propia del intestino delgado, se activan por la enzima tisular transglutaminasa que facilita su unión a HLA-DQ2 y -DQ8 en células T presentadoras de antígeno. La unión se optimiza con fragmentos de nueve o más aminoácidos de longitud. Por lo tanto, la reducción de la inmunogenicidad del gluten requiere que se degrade en fragmentos más cortos que nueve aminoácidos antes de que la proteína alcance el intestino delgado^[96].  Un enfoque terapéutico es administrar prolil endopeptidasas que pueden degradar completamente el gluten en el estómago, minimizando la presencia de los fragmentos de gluten tóxicos más grandes y se han propuesto algunas enzimas para este propósito.

Tolerase G, un suplemento dietético que contiene prolil endoproteasa derivada de Aspergillus niger (AN-PEP), ha tenido resultados prometedores in vitro y ex vivo^[97][98] y, de hecho, un estudio determinó la eficiencia de la degradación del gluten por una enzima de corte post-prolina, Aspergillus niger prolyl endoprotease (AN-PEP), en un sistema dinámico que imita al tracto gastrointestinal humano (sistema TIM) demostrando como AN-PEP aceleró la degradación del gluten en el compartimento del estómago hasta tal punto que casi nada de gluten alcanzó el compartimento del duodeno. AN-PEP es capaz de acelerar la degradación del gluten en un sistema gastrointestinal que imita mucho la digestión in vivo. Esto implica que la administración conjunta de AN-PEP con una comida que contenga gluten podría eliminar la toxicidad del gluten, ofreciendo así a los pacientes la posibilidad de abandonar (ocasionalmente) su estricta dieta sin gluten.

En otro estudio, el gluten y su digestión péptica / tríptica se trataron con prolil endoproteasa, y la destrucción de los epítopos de células T se probó mediante espectrometría de masas, ensayos de proliferación de células T, ELISA, HPLC de fase inversa, SDS-PAGE y transferencia de Western, observando que la prolil endoproteasa de A. niger funciona de manera óptima a pH 4-5, se mantiene estable a pH 2 y es completamente resistente a la digestión con pepsina. Además, la enzima derivada de A. niger degradó eficazmente todos los péptidos estimuladores de células T ensayados, así como las moléculas de gluten intactas. En promedio, la endoproteasa de A. niger degradó los péptidos de gluten 60 veces más rápido que una prolil oligopeptidasa. En conjunto, estos resultados indican que la enzima de A. niger degrada eficientemente las proteínas del gluten^[99].

Otro estudio concluyó que la dosis óptima de AN-PEP es de 20 unidades de prolina proteasa (PPU) / g de gluten aunque la composición de la comida influye en la cantidad de AN-PEP necesaria para la eliminación del gluten^[100].

Se sabe que la endoproteasa prolil de Aspergillus niger (AN-PEP) degrada eficazmente las moléculas de gluten en péptidos no inmunogénicos in vitro y un estudio se diseñó para evaluar la eficacia de AN-PEP en la degradación del gluten en una comida baja en calorías y en sujetos sanos demostrándose como AN-PEP mejoró significativamente la digestión de gluten en el estómago de voluntarios sanos^[101]. Otro estudio demostró como en un entorno de comida fisiológica, la AN-PEP degradó significativamente la mayoría del gluten en el estómago antes de que ingresara en el duodeno^[102].

También ha podido comprobarse como la enzima Aspergillus niger prolil endoproteasa (AN-PEP), que degrada los residuos inmunogénicos ricos en prolina en los péptidos de gluten, se puede utilizar en el desarrollo de nuevos productos de trigo, adecuados para individuos con sensibilidad al gluten^[103].

Bifidobacterium longum ES1

Se sabe que el genotipo HLA puede explicar aproximadamente un 40% del riesgo genético de la enfermedad celíaca por lo que es necesario estudiar otros factores genéticos de predisposición y factores que modulan sutilmente la activación y diferenciación de las células T. Esto incluye factores ambientales que actualmente se cree que afectan el sistema inmunológico y el desarrollo de la microbiota intestinal. Un estudio evaluó las asociaciones entre los factores ambientales tempranos, los subconjuntos de linfocitos y la composición de la microbiota intestinal en lactantes con riesgo familiar de enfermedad celíaca. Se demostró que la alimentación con fórmula y las infecciones infantiles se asociaron con mayores recuentos de CD3 +, CD4 +, CD4 + CD38 +, CD4 + CD28 + y CD3 + CD4 + CD45RO +. Las infecciones infantiles también se asociaron con un mayor recuento de células CD4 + CD25 +, CD4 + HLA-DR + y NK. El parto por cesárea y la administración de la vacuna contra el rotavirus se asociaron con un menor porcentaje de células CD4 + CD25 +. La ingesta de antibióticos en lactantes se asoció y se correlacionó con menores recuentos de Bifidobacterium longum y mayores recuentos del grupo de Bacteroides fragilis. Las infecciones infantiles y la ingesta de antibióticos en los primeros 4 meses de vida son los factores asociados más fuertemente y / o con mayor frecuencia a las subpoblaciones de linfocitos y la composición de la microbiota, respectivamente, en los bebés con riesgo de enfermedad celíaca^[104].

Los probióticos son microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio para la salud al huésped^[105] y cepas específicas han demostrado una eficacia en el tratamiento de la enfermedad celíaca, una enteropatía crónica causada por la ingestión de cereales que contienen gluten en individuos genéticamente susceptibles^[106]. En particular, una serie de cepas pertenecientes al género Bifidobacterium se han propuesto como suplementos beneficiosos para una amplia gama de condiciones de salud^[107]. Se han observado agotamientos en bifidobacterias en pacientes con enfermedad celíaca^[108], y se han hecho intentos para complementar algunas cepas como terapia para celiaquía^[109].

Se ha informado que algunos péptidos opioides derivados de los alimentos causan enfermedades, como la inflamación gastrointestinal, la enfermedad celíaca y los trastornos mentales. Bifidobacterium es un miembro importante de la microbiota intestinal dominante, particularmente en el intestino de los bebés y todas las cepas analizadas mostraron algún nivel de actividad de dipeptidil peptidasa, que se cree que está involucrada en la degradación de los péptidos opioides derivados de los alimentos. Sin embargo, esta actividad fue mayor en las cepas bifidobacterianas que se encuentran comúnmente en los intestinos de los bebés humanos, como Bifidobacterium longum subsp. longum , B. longum subsp. infantis, Bifidobacterium breve y Bifidobacterium bifidum, que en otras especies, como Bifidobacterium animalis y Bifidobacterium pseudolongum. Además, las cepas de B. infantis y B. bifidum mostraron actividad degradativa en péptidos opioides derivados de alimentos, como la casomorfina-7 derivada de la leche humana y bovina, y la gliadorfina-7 derivada del gluten de trigo. Un examen adicional de las cepas de B. bifidum reveló algunas cepas bifidobacterianas que podrían degradar los tres péptidos^[110].

Varios estudios han investigado sobre si las alteraciones en el desarrollo de la microbiota intestinal y los marcadores inmunitarios preceden a la aparición de la enfermedad celíaca en bebés con riesgo familiar de desarrollar la enfermedad y los hallazgos sugieren que las alteraciones en la trayectoria temprana de la microbiota intestinal en lactantes con riesgo de enfermedad celíaca podrían influir en el proceso de maduración inmune y predisponer a la enfermedad^[111].

El equilibrio proteolítico disregulado se ha descrito en varios trastornos gastrointestinales^[112][113]. Anteriormente se ha demostrado que la expresión de la serina elafina inhibidora de la serina proteasa humana disminuye en el duodeno de pacientes con enfermedad celíaca activa^[114][115]. Lactococcus lactis recombinante que expresa elafina ( L. lactis- lefina) ha demostrado ser protector en varios modelos de colitis murina y para prevenir la inmunopatología del gluten en el modelo NOD / DQ8 de sensibilidad al gluten. Sin embargo, dadas las inquietudes planteadas con la aplicación clínica de tales organismos modificados genéticamente se ha investigado el efecto de una bacteria comensal que expresa de forma natural una aglomeración similar a la elafina. El papel de las serpinas producidas por las bacterias es desconocido, pero se cree que contribuyen al mutualismo comensal del huésped ya que estas serpinas probablemente brindan protección contra las proteasas del huésped^[116][117]. Aunque se sabe que las serpinas eucariotas como la elafina poseen propiedades antiinflamatorias, las serpinas producidas por bacterias no han sido exploradas por su capacidad terapéutica in vivo . La cepa probiótica comensal derivada del lactante Bifidobacterium longum NCC2705 ( B. longum srp +) produce una serpina (Srp) codificada por el gen BL0108 ( srp ) de una manera no constitutiva. La expresión de srp se induce en el tracto intestinal murino y Srp puede mostrar propiedades antiinflamatorias ya que inhibe la elastasa pancreática y la elastasa neutrofílica in vitro y la administración del comensal B. longum srp + previene la inmunopatología en el modelo de sensibilidad al gluten NOD / DQ8 en ratones^[118][119]. De manera que tanto la cepa de B. longum srp + de tipo salvaje como una cepa recombinante que expresan constitutivamente srp [ B. longum srp (Con)] previenen la inmunopatología inducida por gliadina en ratones NOD / DQ8, mientras que una cepa knockout srp ( B. longum Δ srp ) no lo hace. Estos resultados sugieren claramente que el efecto beneficioso de B. longum srp + está mediado por Srp. Esto justifica la investigación clínica de comensal B. longum srp + en el manejo de la sensibilidad al gluten / trigo no celíaco y la enfermedad celíaca (NCG / WS) o afecciones gastrointestinales crónicas asociadas con el desequilibrio proteolítico.

Un estudio^[120] tuvo como objetivo evaluar la capacidad de diferentes cepas de Bifidobacterium para contrarrestar los efectos inflamatorios de los péptidos derivados de la gliadina en células epiteliales intestinales (Caco-2). Un extracto comercial de varios tipos de gliadina (Gld) (alfa, beta, gamma se sometió a digestión gastrointestinal in vitro (pepsina a pH 3, pancreatina-bilis a pH 6), inoculado o no con células suspensiones (10 (8) unidades formadoras de colonias / ml) de B. animalis, B. longum o B. bifidum en un sistema bicameral. Los péptidos derivados de gliadina generados se identificaron por fase inversa-HPLC-ESI-MS / MS. Se expusieron cultivos de células Caco-2 a las diferentes digestiones del péptido gliadina (0,25 mg de proteína / ml) y la expresión de ARNm del factor nuclear kappa-B (NF-kappaB), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y quimiocina CXCR3 El receptor se analizó mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa semicuantitativa (RT-PCR) en células estimuladas. La producción de los marcadores proinflamatorios NF-kappaB p50, TNF-alfa e IL-1beta (interleuquina 1beta) por células Caco-2 también se determinó mediante ELISA. Los péptidos de las digestiones de gliadina inoculadas con bifidobacterias no mostraron las secuencias de aminoácidos tóxicas identificadas en aquellos no inoculados. El análisis de RT-PCR evidenció una regulación negativa en la expresión de ARNm de biomarcadores proinflamatorios. De acuerdo con estos resultados, se redujo la producción de NF-kappaB, TNF-alfa e IL-1beta y se abolió, respectivamente en cultivos de células expuestas a digestiones de gliadina inoculadas con bifidobacteria. Por lo tanto, las bifidobacterias cambian el patrón peptídico derivado de la gliadina y, por lo tanto, atenúan sus efectos proinflamatorios en las células Caco-2.

En otro estudio^[121], los efectos de Bifidobacterium (Bifidobacterium bifidum y Bifidobacterium longum) y bacterias Gram-negativas (Bacteroides fragilis, Escherichia coli CBL2 y Shigella CBD8 aisladas de pacientes con enfermedad celíaca), solo y en la presencia de enfermedad celíaca, (gliadinas y / o IFN-gamma) sobre la expresión del marcador de superficie y la producción de citoquinas por PBMC, se determinaron. Estos efectos también se evaluaron en cocultivos de PBMC y células Caco-2. Las bacterias gramnegativas indujeron una mayor secreción de citoquinas proinflamatorias de tipo Th1 (IL-12 y / o IFN-gamma) que la Bifidobacterium. Shigella CBD8 y E. coli CBL2 regulan por incremento principalmente la expresión de HLA-DR y CD40 involucrada en la activación de Th1, y las cepas de Bifidobacterium regulan por incremento la expresión de CD83. También se detectaron interacciones específicas entre las bacterias estudiadas, las gliadinas y el IFN-gamma, que favorecieron las características inmunitarias de enfermedad celíaca. Por lo tanto, las bacterias intestinales podrían ser factores adicionales que regulan la capacidad de los monocitos reclutados en la mucosa para responder a las gliadinas y al IFN-gamma en pacientes con enfermedad celíaca, que influyen en el curso de la enfermedad.

Se cree que las bifidobacterias intestinales influyen en las enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario. El objetivo de un estudio fue evaluar las posibles relaciones entre la composición de las bifidobacterias intestinales y la enfermedad celíaca en niños. Se analizaron un total de 48 muestras fecales (30 y 18 muestras de pacientes con enfermedad celíaca activa y no activa, respectivamente) y 33 muestras de biopsia duodenal de pacientes con enfermedad celíaca (25 y 8 muestras de pacientes con enfermedad celíaca activa y no activa, respectivamente). Los pacientes con enfermedad celíaca activa y no activa mostraron un número menor de especies de Bifidobacterium y B. longum en las heces y biopsias duodenales que los controles, y estas diferencias fueron particularmente notables entre los pacientes con enfermedad celíaca activa y los controles. La prevalencia de B. catenulatum fue mayor en las biopsias de los controles que en los pacientes con enfermedad celíaca activa y no activa, mientras que la prevalencia de B. dentium fue mayor en las heces de los pacientes con enfermedad celíaca no activa que en los controles. Las correlaciones entre los niveles de especies de Bifidobacterium y B. longum en muestras fecales y de biopsia se detectaron tanto en pacientes con enfermedad celíaca como en controles. Las reducciones en las poblaciones totales de Bifidobacterium y B. longum se asociaron con enfermedad celíaca activa y no activa en comparación con los controles. Estos grupos bacterianos podrían constituir nuevos objetivos para las terapias dietéticas adyuvantes, aunque la confirmación de esta hipótesis requeriría investigaciones adicionales^[122].

Las interacciones entre el sistema inmunitario y la microbiota intestinal pueden jugar un papel en la enfermedad celíaca y en un estudio^[123], se evaluaron los efectos potenciales de Bifidobacterium longum CECT 7347 en niños con enfermedad celíaca recién diagnosticados. Se realizó un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en 33 niños que recibieron una cápsula que contenía B. longum CECT 7347 (10⁹ unidades formadoras de colonias) o placebo (excipientes) diariamente durante 3 meses junto con una dieta sin gluten. Las medidas de resultado (línea de base y posterior a la intervención) incluyeron el fenotipo inmunitario de las células de la sangre periférica, la concentración sérica de citoquinas, el contenido de IgA secretora fecal (sIgA), los parámetros antropométricos y la composición de la microbiota intestinal. Las comparaciones entre los grupos revelaron mayores aumentos del percentil de altura en el grupo de B. longum CECT 7347 que en el grupo placebo, así como disminución de linfocitos T CD3⁺ periféricos y concentración de TNF-α ligeramente reducida. Las comparaciones dentro del grupo de los valores iniciales y finales no revelaron diferencias en los linfocitos T y citoquinas en el grupo placebo, mientras que la disminución de CD3⁺ y el antígeno leucocitario humano (HLA) -DR⁺ linfocitos T y la concentración de TNF-α ligeramente reducida se detectó en el grupo con B. longum CECT 7347. La comparación entre los grupos mostró que la administración de B. longum CECT 7347 redujo los números del grupo Bacteroides fragilis y el contenido de sIgA en heces en comparación con la administración de placebo y los hallazgos sugieren que B. longum CECT 7347 podría ayudar a mejorar el estado de salud de los pacientes con enfermedad celíaca que tienden a mostrar alteraciones en la composición de la microbiota intestinal y una respuesta inmunitaria sesgada incluso en una dieta libre de gluten.

Otro estudio evalúa los efectos de la administración oral de Bifidobacterium longum.CECT 7347 sobre alteraciones mediadas por gliadina en la deposición hepática de hierro y la concentración de hemoglobina, el receptor de transferrina hepática (TfR) -2, IL-6, TNF-α y expresión de hepcidina (Hamp) (mRNA), y la producción de péptidos de hepcidina activa por cromatografía líquida. En animales, las concentraciones de péptido activo de Hamp en plasma aumentaron significativamente en comparación con los controles. Se calcularon correlaciones significativas entre la expresión de Hamp y el contenido de hierro en el hígado (Fe de hígado = 1/0 · 0032 + 0 · 032 x Hamp (exp)) y concentraciones de hemoglobina (Hb = 11 · 49 + 10 · 13 x (Hamp (exp) ) 1/2). Estos datos indican que la administración oral de B. longum mejora las perturbaciones mediadas por gliadina en la deposición de hierro del hígado y la movilización^[124].

En otro estudio^[125] se investigaron los efectos mediados por gliadina en animales destetados, sensibilizados o no con interferón (IFN) -γ. Además, se estudió la influencia de la administración conjunta de Bifidobacterium longum CECT 7347 junto con los cambios en el proteoma de las secciones yeyunales, utilizando 2DE y la huella dactilar del péptido MALDITOF-TOF. Los hallazgos se compararon con los resultados de los grupos animales de control. En el análisis de componentes principales (PCA) del patrón de proteoma, se extrajeron dos componentes que representan el 79,8% de la variabilidad en la expresión de las proteínas identificadas. El análisis de PCA discriminó claramente entre el proteoma de animales alimentados con gliadinas solo y los alimentados con gliadinas y B. longum simultáneamente. Sin embargo, los patrones de proteoma de animales sensibilizados con IFN-γ y gliadinas alimentadas junto con B. longum, o solo, no pudo ser discriminado. La alimentación con gliadina causó efectos inflamatorios, así como cambios en las proteínas involucradas en la homeostasis iónica intracelular, el recambio de lípidos, la motilidad celular y la regulación redox en las secciones intestinales. Después de administrar gliadinas a animales sensibilizados con IFN-γ, también se detectaron cambios en las proteínas involucradas en el reclutamiento y la función de las células inmunocompetentes, el efecto trófico en el intestino y la organización de las miofibras, lo que refleja la lesión más marcada mediada por gliadina en las secciones yeyunales. La administración de la cepa bacteriana a ratas alimentadas con gliadinas pareció mejorar la inflamación causada por la alimentación de gliadina sola, aunque, en animales sensibilizados, la administración conjunta de B. longum tuvo efectos menos marcados, lo que probablemente se debió al daño más extenso de la mucosa intestinal. Los patrones de proteoma en animales a los que se administró B. longum solo no revelaron ningún cambio que reflejara el deterioro de las funciones yeyunales.

En un estudio^[126], se supuso que la administración de Bifidobacterium longum CECT 7347, previamente seleccionada para reducir los efectos inmunotóxicos de gliadina in vitro, podría ejercer efectos protectores en un modelo animal de enteropatía inducida por gliadina. Los efectos de esta bacteria se evaluaron en ratas recién nacidas alimentadas con gliadina sola o sensibilizadas con interferón (IFN) -γ y alimentadas con gliadina. Se recogieron cortes de tejido yeyunal para análisis histológicos, de expresión de ARNm de NFκB y de producción de citoquinas. Las poblaciones de leucocitos y los subconjuntos de células T se analizaron en muestras de sangre periférica. La posible translocación de la bacteria a diferentes órganos se determinó por recuento en placa y la composición de la microbiota colónica se cuantificó por PCR en tiempo real. La alimentación con gliadina sola redujo la altura de los enterocitos y las células CD4 + periféricas, pero aumentó las células CD4 + / Foxp3 + T y CD8 +, mientras que la administración simultánea de B. Longum CECT 7347 ejerce efectos opuestos. Los animales sensibilizados con IFN-γ y alimentados con gliadina mostraron una alta infiltración celular, una menor anchura de las vellosidades y una altura de enterocitos. Los animales sensibilizados también mostraron una mayor expresión de ARNm de NFκB y producción de TNF-α en secciones de tejido. La administración de B. longum CECT 7347 aumentó la expresión de NFκB y de IL-10, pero redujo la producción de TNF-α en el modelo de enteropatía. En animales alimentados con gliadina sensibilizados, aumentaron las células T CD4 +, CD4 + / Foxp3 + y CD8 +, mientras que la administración de B. longum CECT 7347 redujo las poblaciones de células CD4 + y CD4 + / Foxp3 + y aumentó las poblaciones de células T CD8 +. La cepa bifidobacteriana administrada representó entre el 75 y el 95% del total de las bifidobacterias aisladas de todos los grupos tratados, y no se detectó translocación a los órganos. Estos hallazgos indican que B. longum atenúa la producción de citoquinas inflamatorias y la respuesta inmune mediada por células T CD4 + en un modelo animal de enteropatía inducida por gliadina.

Para desentrañar el posible papel de las interacciones entre los péptidos de gliadina y bacterias intestinales específicas, se ha estudiado la respuesta de las células epiteliales intestinales (Caco-2) a la gliadina sometida a digestión gastrointestinal en presencia o ausencia de Bifidobacterium longum CECT 7347. Los cambios en el proteoma de las células Caco-2 se determinaron mediante 2DE y MALDI-TOF. Gliadinas digeridas sin B. longum alteraron la expresión de un número mayor de proteínas que en presencia de la bacteria (21 versus 9), y estas proteínas participaron en la desorganización del citoesqueleto celular, la inflamación y la apoptosis. Las gliadinas digeridas en presencia de la bacteria influyeron en la producción de proteínas involucradas en la homeostasis del calcio y la función y la supervivencia celular. Por lo tanto, B. longum CECT 7347 podría mejorar la toxicidad de la gliadina y modificar las respuestas de las células epiteliales intestinales a la exposición a la gliadina^[127].

Vitaminas y minerales

La ferropenia y la anemia ferropénica son las alteraciones analíticas más frecuentes en la enfermedad celíaca. La anemia está causada por un déficit de absorción de hierro y de folato en el intestino proximal y por las pérdidas ocultas de sangre a través del intestino^[128]. Es característica la falta de respuesta al tratamiento con hierro oral de dicha anemia^[129]. Ante toda anemia ferropénica de origen oscuro, especialmente si no responde bien al tratamiento sustitutivo con hierro vía oral, debería valorarse la presencia de una enfermedad celíaca. La malabsorción de vitamina K liposoluble a nivel del yeyuno determina alteraciones en la coagulación, favoreciendo los sangrados, pudiendo agravar así, la anemia preexistente. Puede evidenciarse hipoesplenismo, con trombocitopenia, deformación de los eritrocitos o atrofia esplénica, hasta en el 50% de pacientes con enfermedad celíaca. Se desconoce el mecanismo de esta afectación. En la mayoría de los casos, estos síntomas remiten después de instaurada la dieta libre de gluten.

El único tratamiento disponible para la enfermedad celíaca es la adherencia de por vida a la dieta sin gluten. Sin embargo, esta dieta puede llevar a un posible desequilibrio de nutrientes que resulta en una calidad nutricional inadecuada de la dieta. La dieta libre de gluten es pobre en fibra alimentaria debido, en particular, a la necesidad de evitar varios tipos de alimentos naturalmente ricos en fibra (es decir, granos) y al bajo contenido de fibra del producto sin gluten que generalmente se hace con almidones y / o harinas refinadas. Los micronutrientes también son pobres, en particular vitaminas D, B12 y folato, además de algunos minerales como hierro, zinc, magnesio y calcio. Además, una ingesta inadecuada de macronutrientes relacionada principalmente con el hecho de evitar el gluten, a menudo deja atrás la importancia de la calidad nutricional de la elección. En particular, se encuentra un mayor contenido de ácidos grasos tanto saturados como hidrogenados y un aumento en el índice glucémico y la carga glucémica de la comida. A pesar de que la dieta libre de gluten es necesaria en el tratamiento de la enfermedad celíaca y la atención se centra en evitar el gluten, se debe considerar la evaluación de la calidad nutricional de la dieta. Además, se podrían desarrollar estrategias educativas basadas en la relación entre los nutrientes y los alimentos y la salud humana para optimizar el enfoque terapéutico en pacientes celíacos^[130].