• Investigadores de la Universidad Complutense de Madrid y del Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre i+12 muestran que una modulación breve y a dosis bajas del receptor cannabinoide CB2 estabiliza la identidad tumoral, reduce la autorrenovación y la invasión y aumenta la sensibilidad al tratamiento hormonal en modelos preclínicos.
• Al retirar los compuestos tras cuatro días de exposición, sus efectos positivos se mantuvieron durante semanas.
• En vez de centrarse únicamente en eliminar las células tumorales, las terapias de diferenciación buscan estabilizar su identidad y restringir su capacidad para adoptar estados más agresivos.

UCC-UCM, 19 de octubre de 2026. Un equipo de investigación liderado por la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y el Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre i+12 consigue estabilizar células de cáncer de mama y reducir su plasticidad y progresión tumoral a través de una estrategia dirigida al receptor cannabinoide CB2.

El trabajo, publicado en Communications Biology, muestra que una modulación transitoria y a dosis bajas de CB2 estabiliza una identidad celular más diferenciada, similar a la de las células que recubren los ductos mamarios, y limita así la plasticidad tumoral: la capacidad de las células cancerosas para cambiar de estado y adquirir propiedades relacionadas con la autorrenovación, la invasión, la resistencia a los tratamientos y la formación de nuevos tumores.

“Las células tumorales no se transformaron en células normales, pero perdieron su capacidad para regresar a estados progenitores asociados a la autorrenovación, la invasión, la resistencia terapéutica y la formación de nuevos tumores”, explica María Salazar Roa, directora del Cancer STEM Lab del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Ciencias Biológicas de la UCM.

Esta aproximación se enmarca en las denominadas terapias de diferenciación. Mientras que muchos tratamientos convencionales buscan destruir las células tumorales o impedir que se dividan, estas estrategias intentan modificar o estabilizar su estado para restringir aquello en lo que podrían convertirse.

“Además de intentar eliminar las células cancerosas, podemos explorar formas de reducir su capacidad de adaptación. El cáncer no es sólo una suma de alteraciones moleculares aisladas, sino un sistema dinámico y autoorganizado, capaz de responder a las presiones del entorno y de los tratamientos. Por eso necesitamos complementar los enfoques dirigidos a dianas concretas con una visión más global de los estados celulares y de sus transiciones”, añade Salazar-Roa.

Un efecto que persiste después de retirar los compuestos

Los cannabinoides se han estudiado durante años en oncología, habitualmente a concentraciones relativamente altas y buscando un efecto citotóxico, es decir, dañar o eliminar directamente las células tumorales.

“Nuestro estudio cambia tanto la dosis como la pregunta. Utilizamos concentraciones nanomolares y exposiciones breves para investigar si la señalización cannabinoide podía modificar la identidad celular sin depender de un efecto tóxico directo”, aclara la investigadora.

Para llevar a cabo el estudio, el quipo trabajó con organoides tridimensionales de cáncer de mama, generados a partir de muestras de pacientes y de modelos murinos. Estos modelos reproducen propiedades relevantes del tejido tumoral, como su organización tridimensional, la heterogeneidad celular y determinados comportamientos colectivos, y permiten estudiar fenómenos que no se observan de la misma manera en cultivos celulares convencionales.

Los organoides se distribuyeron en grupos experimentales independientes y recibieron durante cuatro días dosis bajas de uno de dos compuestos: THC, el principal componente psicoactivo del cannabis, que actúa sobre los receptores cannabinoides, o SR144528 (denominado SR2 en el estudio), un ligando sintético selectivo de CB2 con un perfil farmacológico diferente.

“THC y SR2 se estudiaron por separado y frente a sus correspondientes controles. Que dos intervenciones farmacológicamente distintas sobre la señalización de CB2 produjeran efectos convergentes fue precisamente una de las observaciones más interesantes”, señala Salazar-Roa.

A continuación, los compuestos se retiraron y los cultivos se mantuvieron durante varias semanas para determinar si el efecto era transitorio o si las células conservaban el nuevo estado.

La respuesta se estudió mediante análisis morfológicos y funcionales, secuenciación de ARN y análisis de la cromatina. Los organoides también fueron sometidos a señales capaces de favorecer la desdiferenciación y la agresividad tumoral para demostrar la estabilidad de la terapia.

En otros experimentos, las células procedentes de los organoides se implantaron en la glándula mamaria de ratones, para comprobar si los efectos persistían in vivo una vez finalizada la exposición a los compuestos. Aunque el tratamiento duró únicamente cuatro días, sus consecuencias se mantuvieron durante varias semanas in vitro y más de cien días in vivo después del trasplante en los modelos animales.

El trabajo aparece, además, en un momento en el que España ha establecido, mediante el Real Decreto 903/2025, su primer marco específico para la elaboración y dispensación hospitalaria de fórmulas magistrales con preparados estandarizados de cannabis.

“Esta regulación no contempla la aplicación oncológica estudiada aquí ni implica que nuestros resultados preclínicos puedan trasladarse directamente a pacientes. Tampoco incluye ligandos sintéticos experimentales como SR2. Sí refleja, sin embargo, la importancia de estudiar los cannabinoides como sustancias farmacológicamente definidas, con composiciones y dosis controladas, indicaciones concretas y una evaluación rigurosa de su seguridad y eficacia, alejándolos tanto de la estigmatización como de la generación de expectativas terapéuticas sin evidencia”, concluye Salazar Roa.

Además de la UCM y el i+12, en el estudio participan el Hospital Universitario La Paz, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y el Massachusetts Institute of Technology (MIT), entre otras instituciones.

Referencia bibliográfica: Nuria G. Martínez-Illescas, Camila Quezada-Gutiérrez, Gemma Pérez-García, Estrella Martín-Zapater, Jorge Mañes-García, María Rubert-Hernández, Luis M. Alonso-Colmenar, Carmen Hernández, María Benito-León, Carlos Pérez-Martín, Ángela Zarco-Cuadrillero, Gabriel Piedrafita, Eduardo Caleiras, Miguel Muñoz-Ruiz, Ana Payo-Payo, Laura Frías-Aldeguer, Cristina Sánchez, Mercedes Balcells-Camps, Elazer R. Edelman, Leonardo Beccari & María Salazar-Roa. (2026) "Transient CB2R modulation durably restricts breast cancer plasticity by stabilizing a luminal-like cell identity". Communications Biology. DOI:  10.1038/s42003-026-10837-1.

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