• Aunque algunos de estos pacientes presentan una pequeña parte de sus células inmunitarias que han experimentado una recuperación natural del gen defectuoso o "reversión somática", estas células corregidas no evitan que el paciente siga padeciendo la enfermedad.
• Este descubrimiento liderado por la Universidad Complutense de Madrid, ayuda a entender cómo funcionan las “reversiones somáticas”, un proceso sujeto al azar que también es responsable de algunos tipos de cáncer.

UCC-UCM, 28 de julio de 2025. Un estudio liderado por investigadores de la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y el Instituto de Investigación Sanitaria 12 de Octubre (imas12) en colaboración con el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM), ha identificado por qué pese a la recuperación natural del gen defectuoso o “reversiones somáticas” que se producen de forma espontánea en un gen llamado CD247 en pacientes infantiles con un sistema inmunitario incapaz de combatir infecciones (también llamado inmunodeficiencia) estas no son suficientes para restaurar su salud.

La inmunodeficiencia causada por mutaciones congénitas en el gen CD247 es una enfermedad rara que afecta gravemente al sistema inmunitario. Las personas con esta condición tienen problemas para desarrollar y utilizar correctamente sus células inmunitarias, especialmente los linfocitos T, un tipo de glóbulos blancos que forman parte del sistema inmunitario y ayudan a proteger el cuerpo de las infecciones.

Según el estudio, publicado en Journal of Clinical Immunology por Alejandro  Briones como resultado de su tesis doctoral en el Departamento de Inmunología de la Facultad de Medicina de la UCM, algunos linfocitos T de estos pacientes experimentan de forma natural reversiones somáticas, es decir, correcciones espontáneas del gen CD247 defectuoso. Sin embargo, esto no es suficiente y pese a que se restaura la molécula afectada, la condición clínica del paciente no mejora. “Estas mutaciones realmente ocurren en todos nosotros, pero con una frecuencia muy baja y no se distinguen de los linfocitos T normales. En estos pacientes, debido a las mutaciones congénitas, los pocos linfocitos T corregidos destacan respecto a los linfocitos T no corregidos, lo que permite detectarlos fácilmente” comenta Alejandro Briones.

“Nuestros resultados muestran que restaurar la expresión de la molécula CD247 no basta por sí solo: las células corregidas no alcanzan una funcionalidad completa”, explica Paula P. Cárdenas, investigadora del mismo Dpto. y codirectora del estudio.

Para estudiar este fenómeno, el equipo desarrolló modelos celulares humanos de linfocitos T deficientes de CD247 utilizando la tecnología CRISPR/Cas9. En este modelo se introdujeron las diferentes correcciones espontáneas de CD247, lo que permitió comparar el efecto de estas correcciones respecto a células normales.

Estos hallazgos amplían el conocimiento para comprender la fisiopatología de la deficiencia de CD247 y de otras inmunodeficiencias primarias. “También nos ayuda a entender las mutaciones somáticas, un proceso sujeto al azar, que a su vez es responsable del cáncer. Los modelos celulares in vitro resultan más informativos que los programas informáticos de predicción, y dan información sobre los extremos de la inmunopatología dependiente de linfocitos T: los excesos causan autoinmunidad y los defectos infecciones”, añade José R. Regueiro, investigador del Departamento de Inmunología, Oftalmología y ORL de la UCM.

El siguiente paso, adelanta Ana V Marín, otra coautora del mismo departamento, será utilizar estos modelos celulares para estudiar los efectos de las mutaciones congénitas aisladas que se detectan a menudo en los linfocitos T de pacientes con diversas patologías, pero cuyo impacto clínico se desconoce: podrían predisponer a enfermedades del sistema inmunitario como autoinmunidad o inmunodeficiencia, o incluso leucemias y linfomas.

Referencia bibliográfica: Alejandro C. Briones, Ana V Marin, Rebeca Chaparro-García, Marta López-Nevado, David Abia, Ivan Estevez-Benito, Daniel Chacón-Arguedas, Edgar Fernández-Malavé, Paula P. Cardenas, José R. Regueiro. “Discordant restoration of TCR expression and function by CD247 somatic reversions”. Journal of Clinical Immunology. 45, 116 (2025). DOI:  10.1007/s10875-025-01908-9.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40711587/

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