Presentación
Nuestro grupo, a lo largo de su extensa trayectoria ha contribuido al conocimiento de la localización y función de los péptidos VIP y PACAP en el sistema inmunológico. Así, ha generado información suficiente como para que, desde una investigación básica en sus orígenes, se haya ido aproximando, gracias a la colaboración con investigadores clínicos, a su aplicación traslacional.
Las aportaciones de nuestra investigación al conocimiento del sistema VIP / PACAP en el sistema inmunológico y su papel en enfermedades inflamatorias/ autoinmunes se resumen en:
1. Producción y expresión génica de VIP y PACAP en linfocitos. Ambos péptidos se encuentran co-localizados en el sistema inmunológico.
2. Caracterización y expresión génica de sus receptores en linfocitos y macrófagos.
3. Caracterización de las funciones inmunomoduladoras de VIP y PACAP destacando su papel sobre la inmunidad adquirida e innata. Efecto de dichos péptidos sobre los receptores TLR.
4. Definición, en modelos animales, del potencial terapéutico de VIP y PACAP reflejados en su capacidad para rescatar del choque endotóxico y su papel protector en la artritis reumatoide (AR), la enfermedad de Crohn, así como su efecto sobre la diabetes autoinmune en ratones NOD.
En el año 2000 se inició la línea de investigación sobre el sistema VIP/receptores y su potencial terapéutico en artritis reumatoide. Los primeros estudios se realizaron en el modelo experimental de artritis inducida por colágeno (Nat.Med 2001; 7:563). Un año después, en colaboración con el Dr. J.L. Pablos del Servicio de Reumatología del Hospital 12 de Octubre, se inició el abordaje traslacional con el estudio del potencial efecto terapéutico de VIP en patologías reumáticas humanas como la artrosis y la artritis reumatoide (AR). Se estudió el efecto del sistema sobre el componente inflamatorio y sobre la destrucción ósea.
Los resultados más relevantes en Enfermedades Reumáticas se resumen en:
- VIP ejerce un papel anti-inflamatorio que implica también efectos inhibidores sobre la expresión de TLRs y RLRs, sus vías de señalización y su funcionalidad.
- VIP ejerce un papel protector sobre la erosión ósea en el modelo murino de artritis reumatoide.
- VIP favorece la diferenciación Th2 y la expresión de IL-10 en células T humanas.
-VIP tiene un papel autocrino en los sinoviocitos fibroblásticos describiendo una correlación entre deficiencia de VIP y mayor expresión de VPAC2 en AR.
- VIP modula el perfil y la patogenicidad de las células Th17 humanas y en concreto las de los pacientes con AR.
En el año 2008 y en el marco de la pertenencia del equipo a la “Red de Inflamación y Enfermedades Reumáticas" (RIER) del Fondo de investigaciones Sanitaria, programa RETICS, el equipo estableció colaboración con el equipo dirigido por el Dr. I. González-Álvaro de la fundación de Investigación del Hospital de La Princesa de Madrid. Con dicha colaboración el grupo pudo tener acceso a las muestras y datos clínicos de la cohorte de pacientes de artritis de inicio de dicho Hospital.
Resultado de dicha colaboración se han generado dos patentes registradas: “Uso de VIP como marcador pronóstico de enfermedades reumáticas” (Número: 300092919; PCT/ES2013/070347) y otra “Método pronóstico de enfermedades autoinmunes mediante el genotipado de variantes genéticas del péptido intestinal vasoactivo” (número de registro: 201430364).
Los resultados traslacionales más destacados que verifican su papel importante como marcador pronóstico son en cuanto a actividad:
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Niveles séricos bajos de VIP se correlacionan inversamente con la actividad de la enfermedad.
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Además se estudió si la presencia de niveles basales de VIP bajos podría permitir predecir la actividad de la enfermedad a largo plazo. Se observó que aquellos pacientes que, tras dos años de seguimiento, continúan teniendo niveles moderados o altos de actividad de la enfermedad eran los que mostraban los niveles basales de VIP más bajos. Este hallazgo es más relevante aún si tenemos en cuenta que ese comportamiento se observa a pesar de la tendencia a prescribir mayores dosis de FAMEs (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad) a los pacientes que presentan bajos niveles de VIP.
Con éstos prometedores resultados nos proponemos continuar y profundizar en su validación para la utilización de VIP y sus receptores como marcadores pronóstico en artritis reumatoide y otras patologías reumáticas como espondiloartritis. Además continuaremos profundizando en la modulación por VIP de las diferentes subpoblaciones de linfocitos T implicadas en estas patologías.
