GRUPO DE INVESTIGACIÓN

920384 DIABETES Y OBESIDAD

OGS.6 DIABETES Y OBESIDAD

 

GUILLEN VIEJO, CARLOS - CB07/08/0001

El laboratorio se fundó en 1983 como Biología Molecular del Desarrollo, ampliándose posteriormente al estudio de modelos celulares. A lo largo de los últimos treinta años ha dado lugar a diferentes laboratorios, que están actualmente liderados por investigadores formados en el laboratorio fundacional. Actualmente, el laboratorio está centrado en estudiar, mediante el uso de diferentes modelos, tanto in vitro como in vivo, de la enfermedad, para una mayor comprensión de los mecanismos moleculares que están implicados en la progresión de la diabetes tipo 2.
Además, estamos interesados en estudiar diferentes agentes moduladores de las vías de las sirtuínas, AMPK y mTOR, como posibles dianas de tratamiento, que están interviniendo en la progresión de la diabetes tipo 2, así como en la aparición de las diferentes complicaciones.

 

Fundador del grupo:

Manuel Román Benito De las Heras
https://www.ciberisciii.es/areas-tematicas/grupo-de-investigacion/ficha-personal?id=3279

 

Director del grupo:

Carlos Guillén Viejo

 

Miembros del equipo:

Doctores: Olga María Palomino Ruíz-Poveda, Ana García Aguilar.
Predoctorales: Patricia Marqués González, Beatriz Jiménez García, Carlos
González Blanco, Sarai Iglesias Fortes, Ángela Cristina Lockwood.
Técnicos: Gema García Gómez, Elena González Trujillos y Silvia Fernández López.
Estudiantes: César Figaredo Alonso, Daniela Alejandra Vitulli.

Investigadores relevantes que han pasado por nuestro laboratorio:

Alberto Bartolomé; Tras su lectura de tesis doctoral en el año 2012, realizó una estancia postdoctoral de 8 años en la Universidad de Columbia (Nueva York) con el Dr. Utpal Pajvani, obtuvo un contrato de Atracción del Talento de la CAM y actualmente está en el Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (IIBm)

Ana García Aguilar; Defendió su tesis doctoral en el año 2016. Postiormente realizó una estancia postdoctoral de 2 años en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO) con el Dr. José Manuel Cuezva. Actualmente es profesora ayudante doctora (PAD) en el departamento de Farmacología, Farmacognosia y Botánica de la Facultad de Farmacia de la UCM.

Jesús Burillo Maldonado; Celebró la defensa de su tesis doctoral en el año 2022, realizó un máster en Medical Science Liaison y, actualmente es Business Development Specialist en la empresa Life Length.

Miriam García Hernández; Medical Advisor Gastroenterología en AbbVie.

Raquel Gómez Oca; realizó la tesis doctoral en el Departamento de Medicina Translacional y Neurogenética en el Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (Estrasburgo) con el Dr. Jocelyn Laporte. Y actualmente está como Associate Clinical Trial Manager en la empresa Medpace CRO.

Ayumi Kanno; Tras realizar una estancia postdoctoral de 3 años en nuestro laboratorio, ha regresado a Japón y, actualmente está trabajando como endocrina en una clínica en Tokio.

Mª Antonieta Manca; Tras una estancia predoctoral en nuestro grupo de investigación, volvió a Italia donde realizó su tesis doctoral y, actualmente está en la Università degli Studi di Sassari.

María Delgado; que hizo el TFG del grado de Bioquímica en nuestro laboratorio, ha realizado una estancia en el Instituto Karolinska como Research Assistant y, recientemente ha sido aceptada para realizar la tesis doctoral en el laboratorio del Dr. Lawrence Kazak en la Universidad McGill (Montreal, Canadá)

 

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

A.- Mecanismos moleculares en la progresión de la diabetes tipo 2

A.1.- Estudiar el papel del complejo TSC2/mTORC1, la autofagia/mitofagia y el estrés del retículo en el control de la expansión y fracaso de las células β pancreáticas utilizando modelos in vitro e in vivo.
Desde hace más de 15 años que nuestro grupo está interesado en estudiar el papel que tiene la proteína TSC2, así como en la regulación de su activación/inhibición, en el control de la ruta mTORC1 en las células β pancreáticas. La proteína TSC2 presenta una actividad GAP (GTPase activating protein) que facilita la conversión de la proteína Rheb-GTP (activador de mTOR) a un estado Rheb-GDP (inactivador de mTOR). TSC2 se encuentra regulada por fosforilación en múltiples residuos que provienen de diferentes quinasas. Algunos de estos residuos son activantes de la actividad GAP de la proteína y otros son inactivantes de la misma. Además, la vía de señalización de mTORC1 es un inhibidor natural de la autofagia. Y, al mismo tiempo, mTORC1, es capaz de inducir la respuesta de estrés del retículo. Es por ello por lo que la desregulación de esta vía de señalización tiene consecuencias deletéreas para las células en general y para las células β en particular. Para haber llevado a cabo todo este estudio hemos utilizado tanto modelos celulares (fibroblastos, células β, células neuronales) en las
que se les ha eliminado la proteína TSC2 mediante la utilización de métodos genéticos, así como modelos animales en los que se ha delecionado esta
proteína. Las publicaciones en las cuales hemos estudiado la proteína TSC2 y sus consecuencias tanto in vitro como in vivo son:
- Guillén C et al. Endocrinology, 2006

- Bartolomé A et al. Endocrinology, 2010
- Bartolomé A et al. Autophagy, 2012
- Bartolomé A et al. Diabetes, 2014
- García-Aguilar A et al. BBA Mol Cell Res, 2016
- Bartolomé A et al. Mol Cell Biol, 2017
- Guillén C et al. Front Endocrinol, 2018

A.2.- Determinar el papel de la amilina humana en la progresión a la diabetes

tipo 2 mediante el uso de modelos in vitro e in vivo Desde hace unos años hemos comenzado a estudiar las consecuencias de la sobreexpresión de la amilina humana en células β pancreáticas utilizando modelos celulares, así como en modelos animales. Como modelo in vitro, tenemos las células INS1E-hIAPP, que presentan una sobreexpresión de la
amilina humana (hIAPP) en las células β pancreáticas, cedidas por la Dra. Ana Novials (IDIBAPS, Barcelona). En estas células, existen una serie de alteraciones, entre las que caben destacar, una hiperactivación de la ruta mTORC1, un bloqueo de la autofagia y de la mitofagia y un desbalance en la dinámica mitocondrial hacia la fisión mitocondrial (García-Hernández, García-Aguilar A, Burillo J et al. Cell Death Disease, 2018). Posteriormente, determinamos que dichas células eran capaces de detoxificar dicha amilina, redirigiéndola hacia la vía secretora e incorporándola a los corpúsculos multivesiculares mediante la asociación con el sistema ESCRT, implicados en la formación de las vesículas extracelulares y, más concretamente, en
exosomas. Dichos exosomas, son capaces de incluir en su interior la amilina humana. Y pudiendo afectar a la viabilidad y a cambios similares que los observados en las células β pancreáticas (Burillo J et al. BBA Mol Cell Res, 2021). Actualmente, estamos utilizando un modelo animal que presenta una sobreexpresión de la amilina humana en las células β sometido o no a una dieta grasa para provocar una resistencia a la insulina. En este modelo, estamos analizando el papel que tiene dicha amilina y su capacidad de exportación a otros tejidos, en la progresión de la diabetes tipo 2. Para ello, estamos analizando diferentes tejidos, entre los que cabe destacar; el cerebro, riñón, hígado, retina, músculo esquelético, corazón, tejido adiposo blanco y tejido adiposo marrón, pudiendo contribuir a las diferentes manifestaciones que ocurren como consecuencia de la progresión de la enfermedad.
A.4.- Analizar la eliminación de agregados proteicos y/u orgánulos alterados mediante el uso de extractos vegetales a través de la potenciación de la autofagia Debido a que la autofagia es un mecanismo de protección ante la acumulación de agregados proteicos y de orgánulos que no funcionan correctamente, que deben ser eliminados, estamos estudiando analizar diferentes extractos vegetales con un potencial efecto de inducción del proceso de autofagia. Dando un paso más hacia adelante, estamos interesados en determinar las  moléculas con un efecto más potente de inducción de la autofagia y estudiar, con mayor detalle, su mecanismo de acción. Para ello, se van a analizar los extractos vegetales en diferentes
líneas celulares incluyendo SH-SY5Y, HT22 TSC2+/+ y shTSC2 y en MEF TSC1+/+, TSC1-/-, TSC2+/+, TSC2-/-, SIRT1+/+ y SIRT1-/-.

A.5.- Estudiar el papel de diferentes moduladores de vías de señalización implicadas en el envejecimiento (SIRT1, NAD + , AMPK y mTOR) y la progresión a la diabetes
Pero también estamos estudiando diferentes aproximaciones que vayan dirigidas hacia la activación de las principales vías de señalización celular que controlan negativamente la ruta de mTORC1, entre las que cabe destacar las sirtuínas y la potenciación de generación de NAD + así como de la vía AMPK. Para llevar a cabo este objetivo estamos llevando diferentes  ratamientos farmacológicos, destacando el resveratrol y dos moduladores de la síntesis del NAD + como el mononucleótido de nicotinamida (NMN) y el ribósido de nicotinamida (NR). Estamos realizando aproximaciones tanto in vitro como in vivo en diferentes modelos animales, tales como el TghIAPP y el DKO (que comentaremos en el siguiente punto).

B. Función termogénica y enfermedad inflamatoria del órgano adiposo.
B.1.- Nuevos modelos murinos de disfunción termogénica del tejido adiposo marrón: BATIGFIRKO and BATIGFIRDKO específico de tejido.
B.2.- Papel de los moduladores de NAD + en la capacidad de revertir el impedimento termogénico en los animales BATIGFIRDKO
Tenemos en el laboratorio un modelo animal en el que existe un impedimento termogénico severo que no es capaz de adaptarse al frío por más de 3-4 horas. En este modelo existe una deleción de los receptores de insulina y de IGF1 en el tejido adiposo marrón. Como consecuencia de ello existe una hipotrofia severa del tejido de alrededor un 85%. Hemos observado que el tratamiento con resveratrol es capaz de revertir parcialmente dicho fenotipo en un cierto número de animales (Biochemical Pharmacology, en revisión). Actualmente, estamos  sometiendo a dichos animales a tratamientos con NMN y NR, para intentar potenciar la termogénesis adaptativa en mayor medida que el resveratrol.

 

COLABORACIONES

Nacionales
Dr. Javier Fernández Ruíz.
Catedrático en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid (UCM). IP del grupo de investigación CANNABINOIDES-Medicina de la UCM. IP del grupo de investigación CIBER del área temática de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) Madrid. España.
https://medicina.ucm.es/directorio?id=4538

Dra. Gema Medina Gómez.
Profesora titular en el departamento de Ciencias Básicas de la Salud de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad Rey Juan Carlos (URJC). 
Investigadora Principal del grupo LIPOBETA: mecanismos de lipotoxicidad en modelos animales y del laboratorio LAFEMEX desde 2016. Madrid. España
http://www.moir2.urjc.es/es/lipobeta.php
https://www.urjc.es/empresas-e-instituciones/2704-laboratorio-para-el-estudio-de-fenotipado-metabolico-de-animales-de-experimentacion-lafemex

Dr. Rafael Castillo Romero.
Profesor ayudante doctor en el Departamento de Química Orgánica y Química Inorgánica de la Universidad de Alcalá de Henares (UAH). Miembro del grupo de investigación Diseño, interacción y síntesis de compuestos biológicamente activos Madrid. España. https://www.uah.es/es/investigacion/unidades-de-investigacion/grupos-de-investigacion/Diseno-interaccion-y-sintesis-de-compuestos-biologicamente-activos-Design-interaction-and-synthesis-of-bioactive-compounds./

Dr. Antonio Barbáchano Becerril.
Profesor Contratado Doctor en el grupo de investigación del IP Alberto Muñoz Terol en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC). Miembro del grupo de investigación CIBER del área temática de Cáncer (CIBERONC) Madrid. España https://www.ciberisciii.es/areas-tematicas/grupo-de-investigacion?id=23495 

Dr. Luis Chonco y Dr. Tomás Landete.
Investigador asociado y Catedrático del grupo de Ciencia Animal aplicada a la Gestión Cinegética respectivamente, perteneciente a la Universidad de Castilla La Mancha y al CSIC.
Grupo de Investigación en Ciencia Animal aplicada a la Gestión Cinegética (irec.es)

Dr. Daniel Arcos Navarrete.
Catedrático en el Departamento de Química Inorgánica de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid (UCM). IP del grupo de investigación CIBER del área temática de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBERBBN) Madrid. España.
https://produccioncientifica.ucm.es/investigadores/144143/detalle
https://www.ciberisciii.es/areas-tematicas/grupo-de-investigacion?id=6153

Internacionales

Dra. Patricia Boya Tremoleda.
Investigadora Principal del grupo Funciones de la autofagia en la fisiopatología de los organismos en el departamento de Biología Celular y Molecular en el Centro de Investigaciones Biológicas (CIB). Recientemente se ha trasladado a la Universidad de Friburgo (Suiza) https://www.cib.csic.es/es/departamentos/biologia-celular-y-molecular/laboratorio- de-autofagia

Dra. Ayumi Kanno.

Investigadora en la Universidad de Kobe en la División de Endocrinología y Metabolismo en el laboratorio del Dr. Yoshiaki Kido Kobe University School of Medicine Kido Laboratory (kobe-u.ac.jp)

Dr. Adolfo García-Ocaña.
Investigador en el Icahn School of Medicine at Mount Sinai (Nueva York).
Adolfo Garcia Ocana | Icahn School of Medicine (mssm.edu)

 

PUBLICACIONES

(Factor de impacto de los últimos 5 años; 2018- 2023)
2023
 Guillén C, Garcia-Ocaña A. Editorial: Progression to Diabetes: Molecular and cellular mechanisms. Frontiers in Endocrinology. 2023; 14:1141337. doi:10.3389/fendo.2023.1141337.
 Carlos González-Blanco, Ángela Cristina Lockwood, Beatriz Jiménez, Sarai Iglesias, Patricia Marqués, Gema García, Manuel Benito, Carlos Guillén. Resveratrol protects pancreatic beta cell and hippocampal cells from the aggregate-prone capacity of hIAPP. Genes and Diseases (Under second Revision).

2022
 Helena Martínez, Patricia Marqués, Gema García, Beatriz Jiménez, Jesús Burillo, Carlos González-Blanco, Carlos Guillén, and Manuel Benito. Resveratrol reverses the impaired thermogenesis of a mouse model with an atrophied interscapular brown adipose tissue. Biochemical Pharmacology (Under Revision) 2022
 Fernandez-Millan E., Guillen C. Multi-Organ Crosstalk with Endocrine Pancreas: A Focus on How Gut Microbiota Shapes Pancreatic Beta-Cells. Biomolecules. 2022;12(1). PUBMED DOI
 Garcia-Aguilar A., Guillen C. Targeting pancreatic beta cell death in type 2 diabetes by polyphenols. Front Endocrinol. 2022;13. PUBMED DOI

 Gonzalez-Blanco C., Marques P., Burillo J., Jimenez B., Garcia G., Benito M, Guillén C. Cell immortalization facilitates prelamin A clearance by increasing both cell proliferation and autophagic flux. Aging. 2022;14(5):2047-2061. PUBMED DOI 2021
 Mora-Raimundo P., Lozano D., Benito M., Mulero F., Manzano M., Vallet-Regi M. Osteoporosis Remission and New Bone Formation with Mesoporous Silica Nanoparticles. Advanced Science. 2021;8(16). PUBMED DOI

 Klionsky D.J., Abdel-Aziz A.K., Abdelfatah S., Abdellatif M., Abdoli A., Abel S. et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition)1. Autophagy. 2021;17(1):1-382. PUBMED DOI
 Fuster J.J., Zuriaga M.A., Zorita V., MacLauchlan S., Polackal M.N., Viana-Huete V. et al. TET2-Loss-of-Function-Driven Clonal Hematopoiesis ExacerbatesExperimental Insulin Resistance in Aging and Obesity. Cell Reports. 2020;33(4).PUBMED DOI
 Garcia-Aguilar A., Palomino O., Benito M., Guillen C. Dietary polyphenols in metabolic and neurodegenerative diseases: Molecular targets in autophagy and biological effects. Antioxidants. 2021;10(2):1-22. PUBMED DOI
 Burillo J., Marques P., Jimenez B., Gonzalez-Blanco C., Benito M., Guillen C. Insulin Resistance and Diabetes Mellitus in Alzheimer's Disease. Cells. 2021;10(5). PUBMED DOI
 Gomez-Hernandez A., de Las Heras N., Lopez-Pastor A.R., Garcia-Gomez G.,Infante-Menendez J., Gonzalez-Lopez P., González-Illanes T, Lahera V, BenitoM, Escribano O. Severe Hepatic Insulin Resistance Induces Vascular Dysfunction: Improvement by Liver-Specific Insulin Receptor Isoform A Gene Therapy in a Murine Diabetic Model. Cells. 2021;10(8). PUBMED DOI
 Gomez-Hernandez A., Lopez-Pastor A.R., Rubio-Longas C., Majewski P.,Beneit N., Viana-Huete V., García-Gómez G, Fernández S, Hribal ML, Sesti G, Escribano O, Benito M. Specific knockout of p85α in brown adipose tissue induces resistance to high-fat diet–induced obesity and its metabolic complications in male mice. Molecular Metabolism. 2020; 31:1-13. PUBMED DOI
 Palomino O, García-Aguilar A, González A, Guillén C, Benito M, Goya L. Biological Actions and Molecular Mechanisms of Sambucus nigra L. in Neurodegeneration: A Cell Culture Approach. Molecules. 2021; 26: 4829. doi: 10.3390/molecules26164829. 2019
 Marqués P, Kamitz A, Bartolomé A, Burillo J, Martínez H, Jiménez B,Fernández-Rhodes M, Guillén, Benito M. Essential role of glucokinase in the protection of pancreatic β cells to the  glucose energetic status. Cell Death Discov. 2019; 5: 138. doi: 10.1038/s41420-019-0219-x 2018
 Guillén C, Benito M. mTORC1 Overactivation as a Key Aging Factor in the Progression to Type 2 Diabetes Mellitus. Front Endocrinol. 2018; 9: 621. doi: 10.3389/fendo.2018.00621.
 Hernández MG, Aguilar AG, Burillo J, Oca RG, Manca MA, Novials A, Alcarraz-Vizan G, Guillén C, Benito M. Pancreatic β cells overexpressing hIAPP impaired mitophagy and unbalanced mitochondrial dynamics. Cell Death Dis. 2018; 9: 481. doi: 10.1038/s41419-018-0533-x. 
 Viana-Huete V, Guillén C, García G, Fernández S, García-Aguilar A, Kahn CR, Benito M. Male Brown Fat-Specific Double Knockout of IGFIR/IR: Atrophy, Mitochondrial Fission Failure, Impaired Thermogenesis, and Obesity. Endocrinology. 2018; 159: 323-340. doi: 10.1210/en.2017-00738.

PROYECTOS

(últimos 5 años)

Título del Proyecto: MECANISMOS MOLECULARES DE REGULACIÓN DE LA
FUNCIÓN Y SUPERVIVENCIA DE LAS CÁLULAS BETA PANCREÁTICAS (MOIR-
ACTOME-CM)
Entidad Financiadora: C.A.M. P2022/BMD-7227
Duración: DESDE 2023 HASTA 2026
Investigador Principal: CARLOS GUILLÉN VIEJO
Título del Proyecto: PAPEL DE LOS EXOSOMAS PORTADORES DE AMILINA
HUMANA DE LAS CÉLULAS BETA PANCREÁTICAS EN CÉLULAS NEURONALES.
CONEXIÓN ENTRE DIABETES Y ALZHEIMER
Entidad Financiadora: AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN, MINECO, PID2020-
113361RB-I00
Duración: DESDE 2021 HASTA 2024
Investigador Principal: CARLOS GUILLÉN / MANUEL BENITO
Título del Proyecto Colaborativo: NANOSYSTEMS BASED ON MESOPOROUS
NANOPARTICLES AND EXOSOMAL MEMBRANES FOR THE TREATMENT OF
AMYLOIDOSIS DERIVED FROM TYPE 2 DIABETES MELLITUS.
Entidad Financiadora: R INTRAMURAL COLLABORATIONS 2023
COORDINATOR: Daniel Arcos Navarrete, CB06/01/1037, CIBER-BBN, Universidad
Complutense de Madrid
OTHER CIBER GROUPS: Carlos Guillén Viejo, CB07/08/0001, CIBERDEM, Universidad
Complutense de Madrid
Título del Proyecto: MECANISMOS MOLECULARES Y COMUNICACIÓN
INTERTISULAR EN LA RESISTENCIA A LA INSULINA (MOIR-2-CM)
Entidad Financiadora: C.A.M. B2017/BMD-3684
Duración: DESDE 2018 HASTA 2021
Investigador Principal: MANUEL R. BENITO DE LAS HERAS
Título del Proyecto: PAPEL DE LOS MECANISMOS DE DINAMICA Y CONTROL DE
CALIDAD MITOCONDRIALES EN LA AMPLIFICACION DE LA TERMOGENESIS
FUNCIONAL O DISFUNCIONAL
Entidad Financiadora: AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN, MINECO, SAF2017-
82133-R
Duración: DESDE 2018 HASTA 2020
Investigador Principal: MANUEL R. BENITO DE LAS HERAS
Título del Proyecto: MOLECULAR LINKS BETWEEN DIABETES AND
NEURODEGENERATIVE DISORDERS.
Entidad Financiadora: Proyectos Integrados de Excelencia en los CIBER, PIE14/00061,
Instituto de Salud Carlos III, M.E.C.
Duración: DESDE 2015 HASTA 2018
Investigador Principal: MANUEL R. BENITO DE LAS HERAS
Título del Proyecto: MECANISMOS MOLECULARES DE FORMACION DE TEJIDO
ADIPOSO MARRON Y DE MARRONIZACION: RESISTENCIA A LA OBESIDAD.

Entidad Financiadora: D.G.I.C.T., MINECO., SAF2014-51795-R
Duración: DESDE 2015 HASTA 2017
Investigador Principal: MANUEL R. BENITO DE LAS HERAS
COLABORACIÓN EN SOCIEDADES

1. Sociedad Española de Autofagia (SEFAGIA).
SEFAGIA | Sociedad Española de Autofagia
2. Sociedad Española de Diabetes
Sociedad Española de Diabetes | SED (sediabetes.org)
3. Agencia Europea del Medicamento
Agencia Europea de Medicamentos (EMA) | Unión