Complutecno: Química y Farmacia

Identificación de nuevas dianas terapéuticas.

Descripción:

Uno de los problemas actuales más importantes en el desarrollo de nuevos fármacos reside en la falta de nuevas dianas terapéuticas. En este sentido y con el reto de identificar nuevas dianas terapéuticas, se están poniendo en marcha una combinación de técnicas de química médica, química biológica y proteómica, que permiten abordar el estudio in situ de sistemas biológicos de mayor complejidad revelando perfiles de expresión y actividad de proteínas.

Fig. 1: Estudio completo del perfil de selectividad e identificación de posibles dianas secundarias mediante el aislamiento de los complejos proteína-ligando unidos a agarosa por la interacción estreptavidina-biotina.

Para el estudio in situ de las dianas terapéuticas, en las que el grupo de investigación posee experiencia previa (receptores de serotonina -5-HT- y cannabinoides -CB-), se están desarrollando sondas de marcaje de los ligandos aplicando metodologías de química modular y ortogonal -click chemistry- y bioconjugación de nanocristales semiconductores -quantum dots-. Para la determinación de los perfiles de selectividad de novo de los ligandos de los receptores mediante proteómica, se está desarrollando una plataforma basada en espectrometría de masas que facilitará el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas.

¿Cómo funciona?:

Estas nuevas metodologías son las siguientes:

Desarrollo de sondas para el marcaje de compuestos

Al proteoma humano, designando como tal a la totalidad de proteínas presentes en el ser humano, le corresponde la responsabilidad última del correcto funcionamiento del organismo en su conjunto. De este modo, cualquier alteración en su actividad, bien sea por defecto o por exceso, conlleva la aparición de patologías.

Estudios recientes han puesto de manifiesto la necesidad de la observación directa de las proteínas que constituyen dianas farmacológicas en condiciones tan fisiológicas como sea posible. Con esta finalidad se han desarrollado técnicas de bioconjugación (como por ejemplo el empleo del par avidina-biotina o estreptavidina-biotina), química modular y ortogonal (ligación de Staudinger, cicloadiciones [3+2]) y fluorescencia mediante el empleo de nanocristales semiconductores o quantum dots.

Por tanto, dentro de esta línea de investigación, se pretende aplicar de forma conjunta estas técnicas mediante el diseño de sondas con distintas funcionalidades (marcaje de fluorescencia, afinidad o entrecruzamiento) con el fin de obtener una información global que sería imposible inferir mediante metodologías tradicionales.

Desarrollo de una plataforma para el análisis de novo de la selectividad de ligandos empleando espectrometría de masas

Desde un punto de vista de desarrollo de fármacos, resulta clave el análisis de la selectividad de los compuestos sobre sus dianas proteicas en las etapas iniciales. Tradicionalmente los perfiles de selectividad de los compuestos se realizan considerando la semejanza estructural, de tal modo que un compuesto activo en un receptor se analiza sistemáticamente en el resto de receptores de la misma familia. La limitación fundamental de esta metodología reside, por tanto, en que asume un conocimiento previo de la similitud estructural. Sin embargo, estudios recientes ponen de manifiesto que proteínas con un elevado grado de semejanza estructural llevan a cabo funciones totalmente diferentes in vivo y, a la inversa, proteínas muy diferentes estructuralmente pueden llevar a cabo funciones similares y actuar mediante mecanismos parecidos. Adicionalmente, similitudes en estructuras primarias no correlacionan necesariamente con semejanzas en estructuras terciarias, responsables del reconocimiento de ligandos. Por tanto, resulta evidente la necesidad de una metodología que permitiera revelar el perfil completo de selectividad de un compuesto de novo, es decir, sin asumir ninguna consideración previa acerca de posibles similitudes estructurales. En este contexto, en esta línea de investigación, se pretende desarrollar una plataforma que permita analizar el perfil de selectividad de novo de un compuesto en un proteoma complejo, empleando técnicas de espectrometría de masas.

Ventajas:

Las ventajas competitivas que aportaría a una empresa la incorporación de la tecnología desarrollada y/o en desarrollo en el Laboratorio de Química Médica es fundamentalmente el acceso a una metodología capaz de establecer perfiles de selectividad de novo e identificar nuevas dianas terapéuticas.

¿Dónde se ha desarrollado?:

El presente trabajo se desarrolla en el Laboratorio de Química Médica de la Universidad Complutense de Madrid dentro de un proyecto basado en el empleo de técnicas de fluorescencia y espectrometría de masas, dirigido a la síntesis de moléculas con distintos tipos de marcaje que permitan estudiar las proteínas de interés, así como identificar dianas novedosas frente a las cuales desarrollar nuevos fármacos.

Los aspectos más innovadores de las líneas de investigación en desarrollo actualmente en el Laboratorio de Química Médica son: (i) conocimiento sobre nuevas dianas terapéuticas (proteínas) de potencial interés para un completo desarrollo por la industria farmacéutica; (ii) nuevo conocimiento sobre los perfiles de selectividad de los compuestos, diferenciándoles así de otros fármacos disponibles en el mercado; (iii) aporte de fármacos de potencial utilidad para el tratamiento de patologías que carecen de terapias adecuadas en la actualidad y (iv) desarrollo de metodologías nuevas de interés a nivel académico pero simultáneamente extrapolables a problemas reales en la industria farmacéutica y por tanto de potencial interés para ésta.

Y además:

Se buscan socios de organizaciones públicas o privadas relacionadas con el sector de la industria farmacéutica y que estén interesados en la identificación de dianas terapéuticas.

La aplicación de la tecnología sería de bajo coste para la empresa pues el grupo de investigación dispone del equipamiento y las técnicas necesarias para el diseño y desarrollo, siendo únicamente necesarios los costes de material y el coste del personal para realizar la labor.